Yorick, el Agente 355 y el Dr. Mann se toparon con un obstáculo de camino a San Francisco. A medida que la búsqueda de 355 se calienta, Jennifer choca con la exsecretaria del gabinete Regina Oliver, quien tiene los ojos puestos en la presidencia. Hero es seducido por una líder carismática, Roxanne, mientras Sam y Nora se enfrentan a su lugar en un peligroso grupo de supervivientes.

Una plaga de origen desconocido acaba en unos instantes, de repente, con todo esperma, feto o mámífero completamente desarrollado con un cromosoma Y, o lo que es lo mismo, de género masculino. Los únicos mámíferos machos que sobreviven, por causas desconocidas, son el escapista amateur Yorick Brown y su ayudante-mascota, un pequeño mono llamado Ampersand. Consciente de su condición de especimen único en el nuevo orden mundial, Yorick inicia un viaje para intentar reunirse con su novia, una estudiante de intercambio que ha quedado atrapada en Australia.