Hay una alerta de una terrible gripe dactilar que afecta a los dedos índices de las brujas. Hilda y Zelda advierten a Sabrina que debe usar guantes ya que al ser una bruja joven es más vulnerable. A Sabrina le da vergüenza usarlos en la escuela por lo cual se los saca contrayendo así la gripe. Al día siguiente después de que sus tías le digan que se quede en casa por estar enferma, Sabrina no puede dejar a Valerie y Harvey sirviendo el almuerzo solos así que va a la preparatoria y allí por accidente le traspasa sus poderes a la Sra. Quick quien, enojada con el Sr. Kraft, lo convierte en chimpancé por accidente.

La serie se centra en Sabrina Spellman, que es una estudiante de 16 años que vive en una casa de aspecto victoriano con sus dos tías Hilda y Zelda Spellman y su gato parlante Salem Saberhagen. Sabrina lleva la vida normal y corriente de una chica de su edad, va a la escuela preparatoria, le gusta ir a la pizzería Slicery con sus amigos. Pero todo cambia radicalmente cuando llega su 16º cumpleaños y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella aunque ella es mitad bruja y mitad mortal. Desde ese momento Sabrina va descubriendo sus poderes, que su gato Salem en realidad es un hombre que quería dominar el mundo, al cual su castigo fue quedar convertido en gato, e incluso que ese normal armario donde guardaban las toallas es en realidad un paso para ir a El Otro Reino ('la otra esfera' en España), una dimensión en la que viven brujos y brujas y que les ofrece la posibilidad de poder ir a Marte o a la Luna, entre otras muchas cosas, como viajes en el tiempo y espacio.