Lois está enferma de mononucleosis y sin querer también contagia a Malcolm, por lo que para evitar contagiar alguien más, deberán estar en reposo y compartir 15 días juntos en la misma habitación. Dewey intenta enseñar en vano a Reese de cómo tratar bien a su hermano, para que haga las cosas que él pida. Mientras que Hal empieza a ir a todas las fiestas organizadas por sus vecinos, incluso sin estar enterado, tiene una relación romántica con una de sus vecinas, pero todo esto acaba cuando se entera que nadie aprecia a Lois.

Sitcom familiar que aborda los divertidos problemas y situaciones de una familia americana de clase media en la que el hijo Malcolm parece ser el único sensato... o al menos el único que da señales de cordura. La familia está compuesta por sus neuróticos padres Hal y Lois, el hermano mayor Francis y sus otros dos hermanos, Reese y Dewey.