El hijo del editor J. Jonah Jameson, el astronauta, ha sido infectado por esporas espaciales. Le dan superpoderes, así que Jonah le puso un disfraz de héroe como el Coronel Júpiter, quien se enfoca en Spiderman debido a los crímenes cometidos por la creación del veneno negro Goo. Mientras tanto, Spiderman debe encargarse de Eddie, quien se transformó en ese monstruo y amenaza a Peter para mantenerlo en silencio, mientras que Harry encuentra la gloria en el teatro de la escuela. El capitán de la policía George Stacy cree en la inocencia de Spidey. Las esporas se vuelven adictivas y Venom traiciona el secreto de Peter.

La serie presenta a Peter Parker como un estudiante de preparatoria que en meses recientes ha adquirido los poderes y la identidad de Spider-Man. Sus mejores amigos son Harry Osborn y Gwen Stacy, y mas adelante conoce a Mary Jane Watson. Obtiene su primer empleo en el diario "Daily Bugle" dirigido por J. Jonah Jameson, e intenta conseguir algo de dinero para ayudar a su tia May. Mientras debe lidiar con los problemas tipicos de todo adolecente y combatir el crimen en la Ciudad de New York.