Peter se siente miserable ya que no puede cuadrar sus muchas ambiciones y responsabilidades, pero de repente tendrá descansos profesionales tanto del periódico como del laboratorio. Spiderman se enfrenta a un nuevo desafío, Mysterio, quien dice luchar contra los efectos malignos de la tecnología y parece realizar magia con hechizos latinos. Spidey descubre que ninguna de las dos es verdad, pero no quién está detrás de él.

La serie presenta a Peter Parker como un estudiante de preparatoria que en meses recientes ha adquirido los poderes y la identidad de Spider-Man. Sus mejores amigos son Harry Osborn y Gwen Stacy, y mas adelante conoce a Mary Jane Watson. Obtiene su primer empleo en el diario "Daily Bugle" dirigido por J. Jonah Jameson, e intenta conseguir algo de dinero para ayudar a su tia May. Mientras debe lidiar con los problemas tipicos de todo adolecente y combatir el crimen en la Ciudad de New York.