Drake y Josh están emocionados de tener la casa para ellos solos cuando Walter, Audrey y Megan se van de fin de semana, pero resulta que la abuela de Josh viene a cuidar a sus hijos, algo que Drake odia. Además, está enfadado porque no puede ir a Rock Shock esa noche ya que no tiene entradas.

Sin haber cruzado antes una palabra en el instituto, Drake y Josh se convierten en hermanastros de la noche a la mañana. Drake Parker toca la guitarra en su propia banda, llamada Drake y sus Notas Rockeras. Es guapo y tiene éxito con las chicas, incluso sale a veces con dos chicas a la vez, y no le importa sacar malas notas, como le sucede a su hermanastro, Josh, un buen estudiante al que no le gustan los deportes, adora los trucos de magia, la cocina y los videojuegos. A Josh no le va bien con las chicas, y es fan de Oprah Winfrey. Viven con la madre de Drake y el padre de Josh y Megan, la hermana de Drake, a quien le gusta hacer bromas pesadas a los chicos. Todos forman una familia, con sus diferencias y sus distintas formas de ser.