Habiendo acabado de regresar de su luna de miel con Meredith, Cristina busca a Burke, pero éste ha renunciado. Meredith, Cristina, Izzie y Alex pasan su primer día como residentes con sus propios grupos de pasantes - entre los pasantes están George, repitiendo su anterior año después de su falta de exámenes, y Lexie Grey, la media hermana de Meredith que ella nunca ha conocido. Ahora que la relación de Derek con Meredith ha llegado a un punto muerto emocional, él mira a sus colegas médicas con lujuria; Bailey lucha por su lugar en el hospital ahora que su ex pasante informe al nuevo Jefe Residente; Callie, y Richard reanude su cargo como Jefe de Cirugía.

La vida de Meredith Grey no es nada fácil. Intenta tomar las riendas de su vida, aunque su trabajo sea de esos que te hacen la vida imposible. Meredith es una cirujana interna de primer año en el Hospital Grace de Seattle, el programa de prácticas más duro de la Facultad de Medicina de Harvard. Y ella lo va a comprobar. Pero no estará sola. Un elenco de compañeros de promoción tendrán que superar la misma prueba. Ahora están en el mundo real, son doctores del hospital. Y en un mundo donde la experiencia en el trabajo puede ser un factor de vida o muerte, todos ellos tendrán que lidiar con los altibajos de sus vidas personales.